En 1495, Cristóbal Colón funda, durante su segundo viaje, el fuerte de Santiago, en la ribera este del río Yaque del Norte. En 1506, la villa que se forma alrededor de este es trasladada a orillas del río Jacagua.

En 1562, Santiago de los 30 Caballeros es destruido por un terremoto. Los sobrevivientes se instalan en los terrenos colindantes con el río Yaque del Norte, ubicación actual de la ciudad. Al otorgarse en 1508 el Real Privilegio de Concesión de Armas a la Villa de Santiago en La Española, la figura heráldica que se incluyó en su escudo fue la venera.

La Real Cédula, firmada por el rey Fernando el Católico como administrador de los reinos de su hija Juana I de Castilla.

El municipio ha sido testigo de importantes eventos históricos, entre los que cabe mencionar la batalla del 30 de marzo (1844) o batalla de Santiago, con la cual los dominicanos consolidan su independencia de la vecina República de Haití, y tuvo lugar en el actual Parque Imbert de esta ciudad.

Santiago fue una importante ciudad estratégica en la guerra de la Independencia Dominicana  y fue capital de la República Dominicana durante la Guerra de la Restauración (1863-1865).

A lo largo de los siglos, Santiago ha resistido desafíos y ha florecido como un bastión de la independencia dominicana. En el siglo XIX, la ciudad fue escenario de eventos significativos durante la lucha por la independencia contra el dominio haitiano y, más tarde, en la Guerra de la Restauración.

Hoy en día, Santiago de los Caballeros se destaca como un centro cultural, educativo y económico en la República Dominicana. Su vibrante escena cultural, festivales coloridos y la calidez de su gente reflejan la riqueza de su historia. La ciudad, conocida como "La Ciudad Corazón", sigue siendo un faro que ilumina la historia y la diversidad de la isla caribeña.